Бабяк И.Д. , Бабаскина Л.И. , Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, 
Карагодин В.П.,    Российская Экономическая Академия им. Г.В. Плеханова, Москва

  Активность использования лекарственных растений (ЛР) в медицине неизмеримо возросла в последние годы. Это объясняется тем, что резко увеличилось количество осложнений от применения различных синтетических лекарственных средств (ЛС). По данным ВОЗ, до 5% госпитализированных составляют больные с лекарственными осложнениями. Наиболее эффективные химические средства, излечивая одно заболевание, приводят к появлению других. Препараты же растительного происхождения вполне естественно взаимодействуют с клетками организма и, нормализуя его деятельность, не наносят вреда как раз в силу естественного контакта с ними. В настоящее время на современном фармацевтическом рынке появляются лекарственные препараты (ЛП) природного происхождения, содержащие в своем составе растительные липидные комплексы. Они обладают широким спектром фармакологической активности и практическим отсутствием побочных эффектов, что позволяет применять их в профилактике и комплексной терапии широкого спектра болезненных состояний, в том числе воспалительных заболеваний мочеполовой и других систем организма. Высокая терапевтическая активность данных ЛС обусловлена значительным разнообразием биологически активных веществ (БАВ), входящих в состав липидных комплексов, которые и обеспечивают необходимые терапевтические эффекты.

  Препараты на основе растительных липидных комплексов составляют на сегодняшний день более 60 % от всего ассортимента фитопрепаратов. Получение ЛП из растительного сырья и расширение их ассортимента требует объективной оценки их качества, а также стандартизации, поскольку в липидных комплексах одновременно присутствует несколько классов БАВ, сходных по физико-химическим свойствам и фармакологической активности.

  В последнее время все большую популярность приобретают ректальные лекарственные формы (ЛФ) в виде суппозиториев, содержащие в своем составе липидные комплексы растительного происхождения. Это объясняется тем, что в лечебно-реабилитационных мероприятиях больным с урологическими заболеваниями важная роль отводится именно местному лечению т.к. данная лекарственная форма обеспечивает целенаправленное действие комплекса БАВ.

  Целью настоящего исследования являлось проведение сравнительного анализа качества ректальных суппозиториев, содержащих растительные липидные комплексы.

  Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1.    Проведение анализа нормативной документации и методов стандартизации данных ЛП растительного происхождения на основе липидных комплексов.

2.    Определение основных физико-химических показателей вышеуказанных ЛП.

В качестве объектов исследования нами были взяты следующие ЛП: ректальные суппозитории на основе липидного комплекса семян дыни, с порошком семян тыквы, с маслом жома плодов черной смородины и с липидным комплексом из жома плодов калины обыкновенной. Выбор вышеуказанных липидных комплексов обусловлен высокой биологической ценностью данного лекарственного растительного сырья (ЛРС).
В ходе выполнения данной работы нами применялись методики качественного и количественного анализа по ОС «Суппозитории» ГФ ХI. Статистический анализ данных проводился с помощью пакета статистических программ.
Получение препаратов из растительного сырья и расширение их ассортимента требует объективной оценки их качества и стандартизации на каждом технологическом этапе производства. Дело в том, что уже на начальном этапе производства данных ЛП при извлечении жиров с помощью экстрагентов в экстракт попадают и другие природные соединения, сходные с липидами по физико-химическим свойствам и обладающие определенной биологической активностью. Также необходимо учитывать склонность компонентов липидных комплексов к окислению и неустойчивость при хранении.
В соответствии с общепринятыми требованиями оценка качества суппозиториев проводится по следующим позициям:

1.    Качественный и количественный анализ по ОС «Суппозитории» ГФ XI;

2.    Определение устойчивости свечей (прочность  на излом с помощью аппарата  Эрвека);

3.    Определение реологических свойств суппозиторной массы (измерение скорости течения с помощью пенетрометра типа ОБ-204/2);

4.    Исследование возможных продуктов распада действующих веществ и суппозиторных основ;

5.    Измерение PH водного извлечения (ионон ЭВ-74);

6.    Обьективное инструментальное измерение цвета (промышленный колометрический лабораторный прибор Момколор);

7.    Оценка терапевтической пригодности биофармацевтическими тестами (in vivo, in vitro):

•    определение времени полной деформации,

•    исследование скорости и полноты высвобождения активного вещества из основы,

•    исследование скорости абсорбции ЛВ организмом человека (химические методы определения уровня ЛВ в крови и количества выводящегося ЛВ с мочой),

•    фармакодинамическое изучение реакции организма на активное вещество, введенное в форме свечи,

•    клиническое исследование реакции организма (оценка терапевтического эффекта),

•    определение острой и хронической безвредности.

8.    Изучение стабильности суппозиториев при хранении;

•    Определение микробиологической чистоты в соответствии с ОС ГФ XI «Испытание на микробиологическую чистоту» (определение общего числа аэробных бактерий и грибов в 1 г свечи, наличия патогенных и условнопатогенных м/о – Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococens aureus).

•    Определение степени дисперсности твердой фазы в свечах с помощью биологического микроскопа с окулярным микрометром МОВ-1.

•    Микроскопический анализ (например, капли ЖМ ярко-оранжево-розового цвета вследствие  реакции с суданом-3, обрывки палисадной ткани и семенной кожуры и т.д.)

  В связи с тем, что в липидных комплексах одновременно присутствует несколько классов БАВ, решить проблему стандартизации возможно только при условии использования целого комплекса физико-химических методов анализа. Современные аналитические методы позволяют значительно расширить информацию о составе липидов лекарственных растений и лекарственного растительного сырья. Однако на  сегодняшний день БАВ, входящие в состав липидных комплексов большинства растений, химически не охарактеризованы. Например, из всего разнообразия высших растений только 900 изучены на предмет определения жирнокислотного состава масла, а структура триацилглицеринов исследована не более чем для 200 масел.

  зучение липидного состава данных ЛП необходимо проводить на различных аналитических уровнях с определением как качественных, так и количественных характеристик. Более глубокий анализ липофильных веществ осуществляется с помощью различных хроматографических (ТСХ, БХ, ГЖХ), электрохимических, кинетических, флюориметрических, колориметрических и ферментативных методов. Комбинация хроматографических и ферментативных методов позволяет определить отдельные молекулярные структуры липидов в природных смесях БАВ.
В последнее время отмечается тенденция использования комбинированных методов анализа растительных липидных БАВ. Широкое распространение получил метод газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией, позволяющий быстро и точно разделить, идентифицировать, установить количественное содержание компонентов различных классов соединений, входящих в состав липидных комплексов растительного сырья. В анализе растительных липидов частое использование находит высокоэффективная жидкостная хроматография ВЭЖХ. Данным методом проводится разделение растительных пигментов (хлорофиллов, каротиноидов), токоферолов.
Имеются сведения о применении полярографического анализа для определения насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в растительных маслах. Данный метод характеризуется как быстрый, точный и экономичный.

  В связи с тем, что существует многообразие методов анализа липофильных фракций растительного сырья, появляется возможность проводить целенаправленный выбор конкретных методик для исследования новых источников липидных комплексов, а также унифицировать методы стандартизации ЛРС, содержащего липидные комплексы, и получаемых на его основе лекарственных субстанций и лекарственных форм.
Данные ЛП являются источниками ПНЖК, ФЛ, жирорастворимых витаминов А, Д, Е, К и других липофильных БАВ, обеспечивающих основные процессы жизнедеятельности. Благодаря наличию в их составе жирорастворимых биоантиокислителей они уменьшают интенсивность свободнорадикальных процессов и защищают от повреждения клеточные и сублеклеточные мембраны. Они стимулируют репаративные процессы и ускоряют заживление поврежденных тканей, а также обладают антибактериальным действием.
Имеется ряд данных, подтверждающих целесообразность использования ЛРС с высоким содержанием липидных компонентов  для изготовления ректальных лекарственных форм.

  Липидный комплекс, выделенный из жома плодов Калины обыкновенной (Viburnum opulus, сем. Жимолостные – Coprofoliaceae), содержит жирные кислоты (до 59% линолевой, до 47%  олеиновой и до 3,2% пальмитиновой кислот); каротиноиды (α-, ß-каротин, лютеин; токоферолы; фитостерины, филлохинон; фосфолипиды; соединения флавоноидной природы). Комбинация БАВ в липидном комплексе делает его перспективным для включения в препараты с регенерирующим действием, способствующих эпителизации, для применения в лечении больных заболеваниями мочеполовой системы. Эффективным является введение данного комплекса в суппозитории, т.к. именно эта ЛФ обеспечивает целенаправленное действие БАВ, способствующих репарации поврежденных тканей.

  Содержание липидного комплекса в семенах дыни составляет 28-39 %, что позволяет отнести данное сырье к классу «высокомасличных» культур. Семена дыни обыкновенной  (Cucumis nolo L., сем.тыквенные - Cucukbitaceae) – это перспективный источник получения ЖМ, содержащего в значительных количествах ПНЖК и витамины группы Е. До 66% от общего содержания ЖК приходится на долю линолевой кислоты, остальное количество – на долю олеиновой, стеариновой, гептадеценовой, пальметолеиновой, пальмитиновой, мириеленовой и лауриновой кислот. Витамины группы Е представлены α-, ß-, γ-, δ- токоферолами; их содержание составляет 83-110 мг %. Масло дыни применяют при недостатке этих БАВ в организме и различных заболеваниях, являющихся следствием их дефицита. На основе липидного комплекса семян дыни разработаны ректальные суппозитории, предназначенные для лечения воспалительных заболеваний мужской половой сферы. Данные суппозитории не обладают побочными эффектами и противопоказаниями, удобны в применении и значительно сокращают сроки терапии.

  Высоким (до 50%) содержанием жирного масла в семенах характеризуются и другие представители семейства Cucukbitaceae, к ним относятся виды: тыква большая - Cucukbita maxima L., тыква твердокорая – C.pepo L., тыква мускатная - C. moschata Duch.
 В состав тыквенного масла входят следующие БАВ:

-    триглицериды пальмитиновой, стеариновой, олеиновой и линолевой кислот (90% от общего содержания ЖК приходится на ненасыщенные ЖК);
-    содержание токоферолов составляет 150-179 мг % (75-81%) приходится на α-токоферол, 9-22% - на ß + γ  – токоферолы, 9-12% - на δ-токоферол).
-    стерины, из них кампестерин (9,5%), стигмастерин (9,2%), Дx – стигмастерин (7,2%) и ß-ситостерин (9,2%)
-    каротиноиды, биофлавоноиды, фосфолипиды, витамины А, Д, Е, В1,В2,С, PP,свободные аминокислоты (лейцин, изолейцин, метионин, валин, глутаминовая кислота), минералы (Mg, Fe, Co, Zn, Se).

 Благодаря высокой биологической ценности масло тыквы входит в состав многих ЛП. Его применяют при различных заболеваниях ЖКТ и некоторых кожных заболеваниях. Оказывает репаративное действие путем стимуляции процессов регенерации флавоноидов и токоферолов препарат уменьшает воспалительные и дистрофические расстройства, микроциркуляционные нарушения, уменьшая повышенную проницаемость капилляров. Немалое значение для реализации репаративной активности имеет присутствие в составе масле ПНЖК, которые, стабилизируя клеточные мембраны, ингибируют высвобождение  медиаторов воспаления из тучных клеток. Стимулирует трофические и обменные процессы в тканях. Применяется для лечения ожогов, в дерматологии, стоматологии (при пародонтитах и гингивитах) и проктологии.
  Смородина черная (ribes nfgrus L., сем. Камнелонковые -  Saxifragaceae) является распространенным растением на территории России. Она издавна применяется как поливитаминное средство. Из жома плодов черной смородины выделен липидный комплекс, содержащий глико-, церебро- и фосфолипиды; токоферолы; каротиноиды; фитостерины; ПНЖК (олеиновая, линолевая, γ- и α-линоленовая кислоты) и насыщенные кислоты (пальмитиновая кислота). Применяется в комплексной терапии воспалительных заболеваний мочеполовой системы. Разработаны ректальные и вагинальные суппозитории на его основе. Противовоспалительная активность масла черной смородины обусловлена, в первую очередь, присутствием γ-линоленовой кислоты, являющейся ключевым промежуточным соединением в цепи биологических реакций, начинающихся линолевой и заканчивающихся арахидоновой кислотой, эйкозаноидами и ПГ.

  В ходе определения физических показателей не было выявлено существенных различий между изучаемыми препаратами. В результате качественного анализа в составе всех суппозиториев были обнаружены комплексы полиненасыщенных жирных кислот, каротиноидов и токоферолов. Достоверно большая (р<0,05) концентрация липидных комплексов была представлена в препарате плодов калины обыкновенной. Полученные результаты позволили предположить наличие терапевтического эффекта анализируемых суппозиториев, что объясняется содержанием в их составе компонентов, обладающих противовоспалительным, антиоксидантным, обезболивающим и ранозаживляющим действием. Таким образом, имеются все основания рекомендовать применение данных лекарственных препаратов в медицинской практике.

Примечание:
*     В лабораторных условиях  суппозитории изготавливают методом выкатывания, в   промышленных условиях – методом выливания.

Выбор основ для приготовления данных суппозиториев объясняется тем, что они со-ответствуют следующим общепринятым требованиям:

1.    Температура плавления вышеуказанных основ примерно равна температуре тела
2.    Основы физиологически индифферентны
3.    Способствуют высвобождению действующих веществ в максимальной степени
4.    Не взаимодействуют с лекарственными веществами в процессе хранения и применения
5.    Стабильны при хранении и применении
6.    Имеют соответствующая вязкость
7.    Сохраняют в естественных условиях свою форму.

**   Количественное определение действующих веществ: