Борисенков М.Ф., Карманов А.П., Канева А.М., Кочева Л.С., Вайкшнорайте М.А.
Институт физиологии, Институт химии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, Россия


Экспериментальные, клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют о наличии прямой зависимости между уровнем продукции половых стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов) и риском возникновения гормон-зависимых опухолей. Особенно наглядно это видно при сравнении риска возникновения рака молочной и предстательной желез у жителей стран Азии, отличающихся низким уровнем продукции половых гормонов и относительно низким риском возникновения перечисленных опухолей, и жителей стран Европы и Северной Америки, у которых уровень продукции достоверно выше, а опухоли репродуктивных органов стоят на первом месте среди причин смерти от онкологических заболеваний. Миграция людей из стран с низким риском гормон-зависимых опухолей в страны с высоким риском приводит к выравниванию данного показателя у мигрантов и коренного населения, что свидетельствует о ведущей роли средовых факторов в изменении относительного риска гормон-зависмых опухолей. В настоящее время наибольшее распространение получила точка зрения, что различия в характере питания определяют особенности географического распределения онкологических заболеваний репродуктивных органов. 
В обзоре рассмотрены физиологические механизмы инактивации и выведения половых стероидных гормонов из организма млекопитающих. Основное внимание уделено роли желудочно-кишечного тракта в этих механизмах. Подробно описаны пути метаболизма и механизм гепато-энтеральной циркуляции половых стероидных гормонов. Перечислены важнейшие факторы, влияющие на механизм гепато-энтеральной циркуляции гормонов. Обсуждена роль пищевых растительных волокон в поддержании баланса половых гормонов и возможный механизм онкопротекторного действия биополимеров.




Borisenkov M.F., Karmanov A.P., Kaneva A.M., Kocheva L.S., Waikshnoraite M.A.
Institute of Physiology, Institute of Chemistry, Komi Science Centre Ural Division RAS Syktyvkar, Russia 


The experimental, clinical and epidemiological data testify to presence of direct dependence between a level of production sex steroid hormones (estrogens, androgens) and risk of originating hormone-dependent cancers. Especially evidently it is visible at comparison of risk of originating of a breast cancer and prostate cancer at the inhabitants of the countries of Asia distinguished by a low level of production of sex hormones and rather low risk of originating of listed tumours, and inhabitants of the countries of Europe and North America, at which the level of hormone production significantly higher, and the tumours of reproductive organs stand on the first place among the causes of death from oncologic diseases. The migration of the people from the countries with low risk of hormone-dependent tumours in the countries with high risk results in alignment of the given parameter at migrants and radical population, that testifies to a leading role of the environmental factors in change of relative risk of hormone-dependent tumours. Now greatest distribution was received with the point of view, that the differences in character of a feeding determine features of geographical allocation of cancer of reproductive organs. 
In the review the physiological mechanisms of an inactivation and removing sex steroid hormones from an organism mammalian are considered. The basic attention is given roles of a gastrointestinal tract in these mechanisms. The pathes of a metabolism and mechanism of enterohepatic circulation of sex steroid hormones are in detail described. The major factors influencing the mechanism of enterohepatic circulation of hormones are listed. The role of alimentary plat fibers in maintenance of balance of sex hormones and possible mechanism of anticancer action of biopolymers is discussed.


УДК 577.175.6:547.999.3


1Борисенков М.Ф., 2Карманов А.П., 1Канева А.М., 2Кочева Л.С., 1Вайкшнорайте М.А.
1Институт физиологии, 2Институт химии Коми НЦ УрО РАН, Сыктывкар, Россия


Нарушение баланса половых стероидных гормонов в организме является одной из причин возникновения и развития гормон-зависимых опухолей (рак молочной железы, яичников, матки, предстательной железы и др.) [20, 54]. Уровень половых гормонов в организме зависит от двух процессов: скорости синтеза и секреции гормонов в эндокринной железе, с одной стороны, и темпов метаболизма и экскреции гормонов из организма - с другой. Причины нарушения баланса половых гормонов многообразны. В частности, уровень эстрогенов резко повышается в два критических периода развития женского организма - во время полового созревания и угасания функции репродуктивной системы (климакс). Нарушение эндокринной функции половых желез (например, при поликистозе яичников) также является причиной гормонального дисбаланса. В ряде случаев изменение баланса половых гормонов связано с нарушением функции пищеварительных органов. Уровень половых гормонов повышен при циррозе печени [8], неумеренном пероральном применении антибиотиков [14], избыточном потреблении жирной пищи [10, 17]. Отмечены межэтнические различия в уровне продукции половых гормонов. Уровень экскреции эстрогенов у женщин европейских стран и Северной Америки примерно в два раза превышает аналогичный показатель у жительниц Японии и Китая [10]. Эти различия в уровне экскреции эстрогенов скорее всего связаны с различиями в образе жизни и в первую очередь с характером питания. Показано, что у эмигранток из Японии, проживающих в США, в третьем поколении уровень экскреции эстрогенов становится неотличимым от среднеамериканского показателя. В то же время у американских женщин, длительное время придерживавшихся вегетарианской диеты, уровень экскреции эстрогенов достоверно ниже среднего по стране [10]. Эпидемиологические исследования показали, что уровень продукции и экскреции эстрогенов положительно коррелирует с риском возникновения рака молочной железы. У жителей Европы и Северной Америки риск возникновения гормон-зависимых опухолей достоверно выше, чем у жителей стран Азии [47]. В Японии, Китае и ряде других стран Азии, несмотря на примерно одинаковую с жителями стран Запада частоту латентных и “малых” форм рака простаты, клиническая манифестация и смертность от этого вида опухоли в 80-100 раз меньше [61]. У эмигрантов из Японии риск возникновения рака молочной и предстательной желез не отличается от аналогичного показателя у белого населения США [58].
Целью настоящего обзора является рассмотрение физиологических механизмов инактивации и выведения половых стероидных гормонов из организма млекопитающих. Основное внимание уделено роли желудочно-кишечного тракта в этих механизмах. Обсуждена роль пищевых растительных волокон в поддержании баланса половых гормонов и возможный механизм онкопротекторного действия биополимеров.








Пищеварительная система млекопитающих, помимо основной функции (расщепления пищи и всасывания нутриентов), выполняет целый ряд не менее важных функций: поддержание постоянства энтеральной среды, инактивация и выведение из организма  токсинов, реабсорбция и повторное использование веществ (вода, ионы минеральных веществ, желчные кислоты, стероидные гормоны). При этом через стенку пищеварительного канала из энтеральной среды во внутреннюю и обратно происходит транспорт самых разнообразных по химической структуре и биологической активности веществ. В ряде случаев возникает ситуация, когда одновременно происходит транспорт схожих по структуре веществ в противоположных направлениях. Важнейшим физиологическим механизмом, позволяющим пищеварительным органам одновременно выполнять различные функции, является механизм рециркуляции веществ между энтеральной и внутренней средами. Частным случаем этого механизма является гепато-энтеральная циркуляция (ГЭЦ).  С участием механизма ГЭЦ осуществляется реабсорбция и повторное использование желчных кислот, холестерина, жирных кислот, витаминов и других жирорастворимых веществ [7, 39]. ГЭЦ играет важную роль в поддержании баланса половых стероидных гормонов в организме. В экспериментах на собаках впервые было показано, что после инъекции самкам больших количеств эстрогенов гормоны с током крови переносятся в печень, где подвергаются метаболизму, к ним ковалентно присоединяются остатки глюкуроновой и серной кислот и  выводятся с желчью в тонкий кишечник [25]. Метаболиты половых гормонов продвигаются в составе химуса по желудочно-кишечному тракту. Часть метаболитов гормонов выводится из организма с калом, а часть под действием микробиальных ферментов подвергается деконьюгации и постепенно всасывается в кровь. Из крови гормоны либо попадают в печень, либо выводятся из организма через почки (рисунок).


Рисунок. Схема, иллюстрирующая пути циркуляции и экскреции прогестерона (P4) и эстрадиола (Е2) и их метаболитов (Р4*; Е2*) в организме у самок приматов и человека. В скобках указана доля гормонов, экскретируемых с калом и мочой


Метаболизм половых стероидных гормонов является ферментативным процессом их инактивации и обычно происходит в различных тканях, где имеются соответствующие ферментные системы. Однако главные метаболические превращения половых стероидных гормонов протекают в печени. Вместе с тем, значение ГЭЦ не сводится только к необратимой инактивации гормонов и их выведению из организма. В процессе ГЭЦ половые гормоны и их метаболиты могут подвергаться активации, реактивации, взаимопревращениям, в результате которых образуются соединения с новой гормональной активностью, которые, в свою очередь, могут оказывать значительное влияние на уровни физиологически активных гормонов в крови [16].
Метаболизм половых стероидных гормонов (за исключением эстрогенов) в печени сводится в основном к реакциям восстановления двойной связи в кольце А, окисления и гидроксилирования [5]. Начальным этапом метаболизма андрогенов и прогестерона является восстановление двойной связи в кольце А. Дальнейшие метаболические превращения андрогенов сводится к восстановлению 3- и 17-кетогрупп, а прогестерона - к восстановлению 3- и 20-кетогрупп [6]. Кроме того, в печени присутствуют гидроксилазы, которые осуществляют внедрение оксигрупп в различные положения стероидного скелета молекул гормонов. Однако этот путь для андрогенов и прогестерона является в количественном отношении незначительным [4, 6]. Основными продуктами метаболизма прогестерона в печени являются 5-прегнан-3,20-диол, 5-прегнан-3,20-диол, 3-гидрокси-5-прегнан-20-он, 5-прегнен-3,20-диол, 5-прегнан-3,20-диол [16]. В большинстве случаев метаболиты прогестерона, экскретируемые с желчью, не обладают гормональной активностью и являются конечными продуктами метаболизма [5,16]. Неметаболизированный прогестерон в желчи практически не обнаруживаются  [26].
Метаболизм эстрогенов в печени отличается от описанных выше превращений андрогенов и прогестерона тем, что в их молекуле не происходит трансформации кольца А и в конечных продуктах метаболизма эстрогенов сохраняется ароматическая структура [6]. В основном, метаболические превращения эстрогенов в печени заключаются в реакциях гидроксилирования, метоксилирования углеродных атомов в их молекуле, а также к окислению и восстановлению атома углерода в 17-м положении [5]. Метаболизм эстрогенов в печени обычно не приводит к полной инактивации гормональной активности исходного соединения. Как правило, более активные эстрогены в печени превращаются в эстрогены с меньшей гормональной активностью. Так, например, значительная часть эстрадиола в печени превращается в эстрон, из которого затем образуются эстриол и его производные. Эстриол с количественной точки зрения является наиболее важным метаболитом эстрогенов в желчи. Наряду с эстриолом, в желчи в достаточно большом количестве обнаруживаются и другие метаболиты, такие как 16-кето-эстрадиол-17, эстрон, 16-гидроксиэстрон, эстрадиол-17, 16-эпиэстриол [13, 16].
Поскольку метаболиты половых стероидных гормонов плохо растворимы в воде, в печени перед экскрецией они превращаются в эфиры с серной и глюкуроновой кислотами. Этерификация стероидов увеличивает их растворимость в воде и повышает порог реабсорбции в извитых канальцах почек и слизистой кишечника [5]. Продукты метаболизма прогестерона экскретируются в основном в форме глюкуронидов, но также в желчи обнаруживаются моно- и дисульфаты метаболитов прогестерона [16]. Во время беременности, когда продукция прогестерона возрастает, количество сульфатных конъюгатов метаболитов гормона в желчи увеличивается [42]. Конъюгаты эстриола и эстрадиола, представленные в желчи, обнаруживаются в основном в виде глюкуронидов и сульфоглюкуронидов, тогда как конъюгаты эстрона представлены главным образом сульфатами [13]. О природе конъюгатов других эстрогенов, экскретируемых в желчь человека, известно очень мало. Adlercreutz, Luukkainen [13] предположили, что все эстрогены, обнаруженные в желчи, включая 16-эпиэстриол, 16-кето-эстрадиол и 16-гидроксиэстрон, экскретируются в форме глюкуронидов или сульфоглюкуронидов. Неконъюгированные метаболиты половых стероидных гормонов в желчи не обнаруживаются [13, 16].
Конъюгаты, попадая с желчью в кишечник, подвергаются деконъюгации. Отщепление глюкуроновой и серной кислот от метаболитов половых гормонов в просвете кишечника осуществляется при участии ферментов бактериальной микрофлоры и слизистой кишечника [15, 55]. Ферменты, катализирующие гидролиз сульфатов метаболитов половых гормонов, являются преимущественно белками бактериальной микрофлоры кишечника, тогда как -глюкуронидаза, катализирующая отщепление глюкуроновой кислоты от метаболитов, обнаружена и в микрофлоре, и в слизистой оболочке на всем протяжении тонкого кишечника [30]. После деконъюгации свободные метаболиты половых стероидных гормонов подвергаются дальнейшим метаболическим превращениям, которые осуществляются при участии кишечной микрофлоры. Основными метаболическими превращениями производных прогестерона в кишечнике являются окислительно-восстановительные реакции 3- и 3-, 11- и 11-, 17-, 20- и 20-гидропроизводных прогестерона, 19-гидрокислирование, 16- и 21-дегидроксилирование метаболитов прогестерона, восстановление двойной связи в положениях 5,6 и 16,17 [31, 48]. В результате метаболизма прогестерона в печени и кишечнике образуются соединения, как правило не обладающие выраженной прогестиновой активностью, которые затем выводятся из организма с калом и мочой. У человека с калом выводится от 4 до 50 % метаболитов прогестерона, преимущественно в неконъюгированном состоянии  [16, 28, 29, 56]. Остальные продукты метаболизма прогестерона подвергается реабсорбции, при этом в стенке кишечника наблюдается повторное конъюгирование молекул метаболитов прогестерона. Повторное конъюгирование происходит при участие ферментов слизистой оболочки кишечника, при этом конъюгирование метаболитов с глюкуроновой кислотой осуществляется преимущественно в двенадцатиперстной кишке [37], а конъюгирование с серной кислотой - в тощей кишке [21]. Из кишечника в воротную вену метаболиты прогестерона поступают в основном в форме глюкуронидов. Сульфатные конъюгаты, а также свободные метаболиты прогестерона реабсорбируются из кишечника в значительно меньшей степени [31]. Реабсорбированные метаболиты прогестерона впоследствии либо выводятся из организма с мочой, либо вновь попадают в печень и повторно участвуют в ГЭЦ  [5, 6, 13].
В результате кишечного метаболизма эстрогенов образуются соединения как биологически менее, так и более активные, чем метаболиты, экскретируемые желчью [16]. Наиболее важными метаболическими превращениями эстрогенов в кишечнике являются взаимопревращения эстрона и эстрадиола, образование 16-гидроксиэстрона из эстрона, превращение 16-гидроксиэстрона в эстриол и 16-оксиэстрадиола в 16-эпиэстриол [15, 43]. Значительное количество метаболитов эстрогенов у человека из кишечника всасывается в кровь, тогда как экскреция эстрогенов с калом составляет всего около 10 %. Впоследствии часть реабсорбированных метаболитов экскретируется с мочой, а те метаболиты, которые обладают выраженной эстрогеновой активностью, подвергаются повторной ГЭЦ  [7, 13, 55]. Реабсорбция метаболитов эстрогенов с выраженной гормональной активностью может оказывать существенное влияние на содержание физиологически активных гормонов в крови, а неоднократная ГЭЦ этих метаболитов способствует реализации эффекта пролонгированного действия эстрогенов на органы-мишени, который в ряде случаев может приводить к патологическим изменениям в этих органах  [16].  
Метаболиты эстрогенов экскретируются с мочой в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, конъюгация с которой происходит при реабсорбции метаболитов в стенке кишечника. Наиболее важным метаболитом эстрогенов в моче является эстриол-3-глюкуронид. Эстриол поступает с желчью в кишечник в виде эстриол-16-глюкуронида и эстриол-3-сульфо-16-глюкуронида. В кишечнике эти конъюгаты гормона гидролизуются, и в последствии свободный эстриол при реабсорбции превращается в эстриол-3-глюкуронид. Эстриол-3-глюкуронид в дальнейшем уже не метаболизируется и экскретируется в мочу как конечный продукт метаболизма эстрогенов  [16, 33, 41]. Поскольку эстриол-3-глюкуронид образуется только в стенке кишечника, то он является специфическим маркером ГЭЦ. Концентрация эстриол-3-глюкуронида в моче отражает интенсивность гепато-энтеральной циркуляции. Изменение содержания эстриол-3-глюкуронида в моче может наблюдаться при нарушениях метаболизма эстрогенов в печени, прерывании ГЭЦ вследствие приема антибиотиков, а также при потреблении пищи, богатой растительными волокнами  [10].       
 

Существуют видовые различия в характере функционирования ГЭЦ, в основном касающиеся соотношения доли метаболитов, экскретируемых с мочой и калом. У человека [12] и обезьяны [63] основная  часть  конъюгатов  всасывается  из  химуса  в  кровь  и  выводится  из  организма  через  почки. У кроликов [50] до 70 %,  а у обезьян [24] и человека [12]  до 90 % эстрогенов обнаруживается в моче, а остальная часть выводится с калом. У домашней кошки [57] и гепарда [27]. основная часть метаболитов выводится с калом. Жвачные животные  отличаются  от  других видов млекопитающих как по продуктам метаболизма половых гормонов, так и по способу их выведения из организма. В экспериментах in vitro показано, что печень овец обладает высокой глюкуронидтрансферазной активностью [40]. Опыты на интактных овцах [50] и коровах [51, 52]  с применением радиоактивно меченных эстрогенов и прогестинов показали, что лишь 30-40 %  метаболитов половых гормонов в виде глюкуронидов и сульфатов выводятся через почки. Остальные 60-70 % метаболитов гормонов выводятся в свободном виде с калом. Некоторые авторы [38, 53] отмечают, что значительная часть метаболитов эстрогенов в кале коров представлена 17-эстрадиолом, а прогестерона - андростендионом, однако обнаруживают в кале жвачных животных также большое количество физиологически активных 17-эстрадиола и прогестерона. Показано, что у овец и северных оленей важную роль в выведении прогестерона из организма играет многокамерный желудок [1, 2]. Предложена модель румено-энтеральной циркуляции прогестерона у самок жвачных животных [1].
Нарушение метаболизма эстрогенов наблюдается при различных заболеваниях печени [8]. При болезни Dubin-Johnson [13], одним из симптомов которой является неспособность печени экскретировать в желчь билирубин, одновременно происходит нарушение ГЭЦ эстрогенов. По-видимому, экскреция билирубина и эстрогенов в желчь происходит по единому механизму. У крыс с повреждениями печени, вызванными обработкой тетрахлоридом углерода, способность к метаболизму эстрогенов резко снижена, однако в экспериментах in vitro не было обнаружено нарушения инактивирующей функции печени животных в результате действия на них тетрахлорида углерода и других печеночных ядов. Поэтому было предположено, что нарушение способности печени к инактивации эстрогенов у этих животных также было обусловлено  нарушением  экскреции  эстрогенов  в  желчь.
На выведение половых гормонов из организма оказывает влияние потребление антибиотиков. Адлеркрейц и соавторы [14] проводили исследования на 12-ти беременных женщинах, которым давали два грамма антибиотика в течение трех дней. На второй день опыта выделение эстрогенов с мочой понизилось до 67 % от нормы. Под действием антибиотиков концентрация эстрогенов снижается также в плазме крови, а в кале – повышается [36]. У здоровых женщин при пероральном приеме ампицилина и других антибиотиков наблюдается снижение в моче уровня прогестерона, С19- и С21-стероидов. В кишечнике ампицилин подавляет процесс деконьюгации метаболитов стероидов [14]. Антибиотики нарушают активность микроорганизмов в кишечнике. Уменьшение гидролиза метаболитов эстрогенов микробным ферментом -глюкуронидазой в кишечнике является причиной нарушения реабсорбции эстрогенов и преимущественного выведения их с калом [36].
На метаболизм и ГЭЦ половых гормонов оказывает влияние характер питания. Рационы людей в Западных странах характеризуются высоким содержанием жиров и белков и низким содержанием растительных волокон. В то время как в странах Азии преобладают рационы питания с низким содержанием жиров и с высоким содержанием нерафинированных углеводов [10]. Пища с большим содержанием жира и белков способствует повышению содержания половых гормонов в организме. Увеличение фракции свободных половых стероидных гормонов в крови происходит в результате снижения концентрации глобулинов, связывающих половые гормоны, которое наблюдается при потребление жирной пищи или пищи с высоким содержанием белка и с низким содержанием углеводов [10, 19]. Кроме того отмечено, что потребление большого количества жира и мяса и малого количества зерновых продуктов у людей и экспериментальных животных способствует увеличению -глюкуронидазной активности кишечника, что теоретически приводит к увеличенной реабсорбции эстрогенов из кишечного тракта и более высоким уровням эстрогенов в крови [9, 16, 34, 35]. В результате в крови может образовываться избыток эстрогенов, который вызывает усиление пролиферативных процессов в гормон-чувствительных органах. Диеты с высоким содержанием белков и жиров и с низким содержанием углеводов оказывают значительное влияние на метаболизм половых гормонов. Так установлено, что диеты с высоким содержанием белка значительно повышают 2-гидроксилирование эстрогенов [18]. Тогда как потребление углеводов, крахмала, растительных волокон, особенно зерновых волокон, увеличивает экскрецию 4-гидроксиэстрона с мочой. Существует тесная связь между соотношением белков и углеводов в диетах и соотношением 2-гидроксиэстрон/4-гидроксиэстрон (2-ОН-Е1/4-ОН-Е1) в моче. Наибольшие значения соотношения 2-ОН-Е1/4-ОН-Е1 наблюдаются у женщин с опухолью груди, а наименьшие - у вегетарианок [10]. Таким образом, можно сказать, что при увеличение соотношения 2-ОН-Е1/4-ОН-Е1 в моче увеличивается риск появления гормон-зависимых опухолей. При высоком потребление жиров скорость 2-гидроксилирования несколько снижается, а скорость 16-гидроксилирования возрастает, что также приводит к увеличению риска появления опухолей груди и миометрия, поскольку 16-гидроксилированные эстрогены являются более активными, чем 2-гидроксилированные эстрогены  [10, 22, 23, 32, 44, 46]. Для традиционного питания жителей стран Азии характерно преобладание  продуктов  растительного  происхождения  с  большим  содержанием  клетчатки и низкое содержание жиров [10]. При потребление пищи, содержащей большие количества растительных волокон, наблюдается уменьшение концентрации половых гормонов в крови и увеличение в крови уровня глобулинов, связывающих половые гормоны, и как следствие этого, значительно снижается процент свободного эстрадиола в крови и фракции половых гормонов, связанных с альбумином и другими транспортными белками. В результате уменьшается биологический эффект половых гормонов на клетки-мишени [10]. При потребление пищи с низким содержанием жира отмечается уменьшение экскреции эстрона и эстрадиола с мочой, при этом количество экскретируемого с мочой эстриола практически не меняется [35, 45, 60]. Потребление большого количества волокон увеличивает сырой и сухой вес кала, при этом отмечена прямая зависимость между весом кала и общим количеством эстрогенов в кале, в то время как между экскрецией эстрогенов с мочой и их выделением с калом наблюдается обратная зависимость [34]. Особенно важным было наблюдение отрицательной корреляции между эстриолом в кале и экскрецией эстриол-3-глюкуронида в мочу [16]. Эстриол-3-глюкуронид - специфический маркер ГЭЦ эстрогенов. Уменьшение концентрации эстриол-3-глюкуронида в моче свидетельствует о прерывание гепато-энтеральной циркуляции эстрогенов. Наибольшее снижение концентрации эстриол-3-глюкуронида в моче происходит при потребление продуктов, богатых крахмалом [10]. Таким образом, потребление пищи, богатой растительными волокнами, приводит к увеличению элиминации эстрогенов с калом. Причиной для этого, по-видимому, является больший объем кала, способность волокон связывать половые гормоны и уменьшенная концентрация -глюкуронидазы. Увеличение объема кала уменьшает время нахождения пищи в желудочно-кишечном тракте, а адсорбирующая способность растительных волокон и снижение количества -глюкуронидазы уменьшает кишечную реабсорбцию эстрогенов [9, 10, 16, 34, 59, 62]. Исследования показали, что грубые волокна, входящие в состав пищи вегетарианцев, связывают 73 % эстрогенов и 56 % тестостерона [11]. У мужчин, потребляющих большое количество хлеба, выпеченного из муки грубого помола, количество андрогенов в крови понижено и меньше вероятность заболевания раком предстательной железы [11]. Это может быть объяснено содержанием в хлебе клетчатки. В муке высшего сорта содержится всего 0,3 % клетчатки, а в обойной муке ее содержание - максимально (2,5 %). Таким образом, потребление пищи, богатой растительными волокнами, приводит к увеличению элиминации эстрогенов с калом, а адсорбция половых гормонов на растительных волокнах уменьшает всасывание эстрогенов в кровь  [10, 35].
Растительные волокна (клетчатка) имеют сложную структуру. В состав клетчатки входят три биополимера: целлюлоза, гемицеллюлоза и лигнин. Как показали исследования [3], в условиях  in vitro ксилан (гемицеллюлоза) практически не обладает сорбционной способностью по отношению к половым гормонам. Целлюлоза характеризуется умеренной сорбционной способностью и в выбранных условиях адсорбирует около 40 % эстрадиола и 50 % прогестерона. Добавление к целлюлозе уже 25 % лигнина приводит к резкому увеличению сорбционной способности образца. Чистый лигнин обладает значительной сорбционной способностью, существенно превышающей по этому параметру все другие исследованные сорбенты. В частности, 2 мг лигнина сорбирует такое же количество прогестерона, как 300 мг активированного угля. В условиях эксперимента лигнины способны сорбировать более 90 % стероидов. Следует отметить, что прогестерон более активно адсорбируется на лигнине, чем эстрадиол. Из исследованных лигнинов овса, пшеницы и амаранта наиболее высокими характеристиками обладает лигнин, выделенный из стеблей овса. Высокая адсорбирующая способность лигнина обусловлена, очевидно, химическим строением его макромолекулы, которая характеризуется наличием значительного количества высокоактивных функциональных групп, в том числе фенольных и карбоксильных.


К настоящему времени изучены основные закономерности процессов метаболизма и выведения половых гормонов из организма млекопитающих. Выяснена важная роль пищеварительной системы в этом процессе. Заболевания пищеварительных органов и/или несбалансированное питание могут привести к нарушению баланса половых стероидных гормонов в организме человека, что является одной из причин возникновения гормон-зависимых опухолей. В то же время становится очевидным, что, регулируя состав потребляемой пищи, можно достаточно эффективно влиять на баланс половых гормонов. Это открывает возможность путем подбора диеты препятствовать возникновению опухолей репродуктивных органов или замедлить прогрессию уже возникшей опухоли. Установлена важная роль растительных биополимеров, в частности лигнина, в выведении половых гормонов из организма. Однако многие вопросы остаются неизученными. Представленные в статье данные позволяют выделить несколько перспективных направлений дальнейших исследований в этой области. Поскольку адсорбирующие свойства лигнинов обусловлены строением их макромолекул, то актуальной задачей является изучение взаимосвязи между структурой лигнинов различного ботанического происхождения и их физиологическими свойствами. Важным направлением является создание на основе лигнинов энтеросорбентов, способных активно адсорбировать половые гормоны. Лигнинсодержащие энтеросорбенты могут обладать онкопротекторными свойствами, причем наиболее эффективными с этой точки зрения будут препараты с избирательно повышенной адсорбирующей активностью по отношению к эстрогенам и андрогенам, провоцирующим развитие опухолей репродуктивных органов у людей пожилого возраста.
***

Выражаем искреннюю благодарность H. Adlercreutz за предоставленные оттиски работ. Работа выполнена в рамках комплексной программы Президиума РАН "Фундаментальные науки - медицине".


Литература

1.    Борисенков М.Ф. Содержание половых гормонов в энтеральной среде у самок жвачных животных // Ж. эвол. биохим. физиол. - 2000. - Т. 36, № 1.- С. 45-49.
2.    Борисенков М.Ф., Вайкшнорайте М.А., Канева А.М. Транспорт прогестерона через стенку рубца овец // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2003. - Т.89, №9. - С.1150-1155.  
3.    Вайкшнорайте М.А., Канева А.М., Карманов А.П., Борисенков М.Ф. Адсорбция половых стероидных  гормонов на лигнине // Сборник трудов "Нетрадиционные природные ресурсы, инновационные технологии и продукты". - Москва, 2002. - № 6. - С. 176-180.
4.    Покровский Б.В. Половые железы // Биохимия гормонов и гормональной регуляции. - М., 1976. - С. 246-299.
5.    Розен В.Б. Основы эндокринологии. - М.: Высшая школа, 1984. - 336 с.
6.    Физиология эндокринной системы. Руководство по физиологии. - Л.: Наука, 1979. - 680 с.
7.    Adlercreutz H. Studies on oestrogen excretion in human bile // Acta Endocrinol. (Copenh.) Suppl. - 1962. - Vol. 42. - P. 7-220.
8.    Adlercreutz H. Oestrogen metabolism in liver disease // J. Endocrinol. - 1970. - Vol. 46. - P. 129-163.
9.    Adlercreutz H. Does fiber-rich food containing animal lignan precursors protect against both colon and breast cancer. An extension of the Fiber hypothesis // Gastroenterology. - 1984. - Vol. 86. - P. 761-764.
10.    Adlercreutz H. Western diet and Western diseases. Some hormonal and biochemical mechanisms and associations // Scand. J. Clin. Invest. - 1990. - Vol. 50. - P. 3-23.
11.    Adlercreutz H. Diet and sex hormone metabolism // Nutrition, Toxicity and Cancer / Ed. I.R. Rowland, 2000. - P. 170-175.
12.    Adlercreutz H., Hockerstedt K., Bannwart C. Effect of dietary components, including lignans and phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolism of estrogens and on sex hormone binding globulin  (SHBG) // J. Steroid Biochem. - 1987. - Vol. 27, № 4-6. - P. 1135-1144.
13.    Adlercreutz H, Luukkainen T. Biochemical and clinical aspects of the enterohepatic circulation of oestrogens // Acta Endocrinol. (Copenh.).  - 1967. - Vol. 124. - P. 101-140.
14.    Adlercreutz H., Martin F., Tikkanen M.J., Pulkkinen M. Effect of ampicillin administration on the excretion of twelve oestrogens in pregnancy urine // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1975. - Vol. 80. - P.551-557.
15.    Adlercreutz H., Martin F., Järvenpää P., Fotsis T. Steroid absorption and enterohepatic recycling // Contraception. - 1979. - Vol. 20. - P. 201-223.
16.    Adlercreutz H., Martin F. Biliary excretion and intestinal metabolism of progesterone and estrogens in man // J. Steroid Biochem. - 1980. - Vol. 13. - P. 231-244.
17.    Adlercreutz H., Mazur W. Phyto-oestrogens and Western diseases // Ann. Med. - 1997. - Vol. 29. - P. 95-120.
18.    Anderson K.E., Kappas A., Conney A.H. et al. The influence of dietary protein and carbohydrate on the principal oxidative biotransformations of estradiol in normal subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1984. - Vol. 59. - P. 103-107.
19.    Anderson K.E., Rosner W., Khan M.S. et al. Diet-hormone interactions: Protein/carbohydrate ratio alters reciprocally the plasma levels of testosterone and cortisol and their respective binding globulins in man // Life Sci. - 1987. - Vol. 40. - P. 1761-1768.
20.    Armstrong B., Doll R. Environmental factors and cancer incidence and mortality in different countries with special reference to dietary practices // Int. J. Cancer. - 1975. - Vol. 15. - P. 617-631.
21.    Boström H., Brömster D., Nordenstam H., Wengle B. On the occurrence of phenol and steroid sulphokinases in the human gastrointestinal tract // Scand.  J. Gastroenterol. - 1968. - Vol. 3. - P. 369-375.
22.    Bradlow H.L., Hershcopf R.J., Martucci C.P., Fishman J. Estradiol 16-hydroxylase in the mouse correlates with mammary tumor incidence and presence of murine mammary tumor virus: A possible model for the hormonal etiology of breast cancer in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). - 1985. - Vol. 82. - P. 6295-6299.
23.    Bradlow H.L., Hershcopf R.E., Fishman J.F. Oestradiol 16-hydroxylase: a risk marker for breast cancer // Cancer Surveys. - 1986. - Vol. 5. - P. 573-583.
24.    Brown B.I., Edgerton L.A., Willett L.B. at al. Excretion of 14C in urine of the domestic sow after injection of radioactive estradiol-17β, estrone, corticosterone and cortisol // J. Anim. Sci. - 1970. - Vol. 31, № 6. - P. 1186-1190.
25.    Cantarow A., Rakoff A.E., Paschis K.E. et al. Excretion of estrogen in bile // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1943. - Vol. 49. - P. 707-710.
26.    Chang E., Slaunwhite W.R., Sandberg A.A. Biliary and urinary metabolites of 4-C14- progesterone in human subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1960. - Vol. 20. - P. 1568-1575.
27.    Czekala N.M., Durrant B.S., Callison L. Fecal steroid hormone analysis as an indicator of reproductive function in the cheetah // Zool.  Biol. - 1994. - Vol. 13, № 2. - P. 119-128.
28.    Davis M.E., Plotz E.J., LeRoy G.V. et al. Hormones in human reproduction. Part I. Metabolism of progesterone // Am. J. Obstet. Gynec. - 1956. - Vol. 72. - P. 740-755.
29.    Davis M.E., Plotz E.J., Lupu C.I., Ejarque P.M. The metabolism of progesterone and its related compounds in human pregnancy // Fertil. Steril. - 1960. - Vol. 11. - P. 18-48.
30.    Eriksson H., Gustafsson J. Steroids in germ-free and conventional rats. Distribution and excretion of labeled pregnenolone and corticosterone in male and female rats // Eur. J. Biochem. - 1970. - Vol. 15. - P. 132-139.
31.    Eriksson H., Gustafsson J. Excretion of steroid hormones in adults. Steroids in faeces from adults // Eur. J. Biochem. - 1971. - Vol. 18. - P. 146-150.
32.    Fishman J., Schneider J. Hershcopf R.J., Bradlow H.L. Increased estrogen-16-hydroxylase activity in women with breast and endometrial cancer // J. Steroid Biochem. - 1984. - Vol. 20. - P. 1077-1081.
33.    Goebelsmann U., Cooke I., Wiqvist N. et al. Comparison of the metabolism of oestriol-3-glucosiduronate and oestriol-16-glucosiduronate in pregnant women // Acta Endocrinol.  (Copenh.). - 1966. - Vol. 52. - P. 30-42.
34.    Goldin B.R., Adlercreutz H., Gorbach S.L. et al. Estrogen excretion patterns and plasma levels in vegetarian and omnivorous women // New Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307. P. 1542-1547.
35.    Goldin B.R., Adlercreutz H., Gorbach S.L. et al. The relationship between estrogen levels and diets of Caucasian American and Oriental immigrant women // Am. J. Clin. Nutr. - 1986. - Vol. 44. - P. 945-953.
36.     Hamalainen E., Korpela J.T., Adlercreutz H. Effect of oxytetracycline administration on intestinal metabolism of oestrogens and on plasma sex hormones in healthy men // Gut. -1987. - Vol. 28, № 4. - P. 439-445.
37.    Hartiala K. Metabolism of hormones, drugs and other substances by the gut // Physiol. Rev. - 1973. - Vol. 53. - P. 496-534.
38.    Heitzman R.J.  The absorption, distribution and excretion of anabolic agents // J. Anim. Sci. - 1983. - Vol. 57, № 1. - P. 233-238.
39.    Hofmann A.F. The enterohepatic circulation of the bile acids in health and disease // Gastrointestinal disease / Eds. Sleisender M.H., Fordtran J.S. - Philadelphia: W.B. Saunders, 1983. - P. 115-132.
40.    Huber T.L., Horn G.W., Beadle R.E. Liver and gastrointestinal metabolism of diethylstilbestrol in sheep // J. Anim.  Sci. - 1972. - Vol. 34, № 5. - P. 786-790.
41.    Inoue N., Sandberg A.A., Graham J. B. et al. Studies on phenolic steroids in human subjects. IX. Role of the intestine in the conjugation of estriol // J. Clin. Invest. - 1969. - Vol. 48. - P. 390-396.
42.    Laatikainen T., Karjalainen O. Excretion of conjugates of neutral steroids in human bile during late pregnancy // Acta Endocrinol. (Copenh.). - 1972. - Vol. 69. - P. 775-788.
43.    Lombardi P., Goldin B., Boutin E. et al. Metabolism of androgens and estrogens by human fecal microorganisms // J. Steroid Biochem. - 1978. - Vol. 9. - P. 795-801.
44.    Longcope C., Gorbach S., Goldin B. et al. The effect of a low fat diet on estrogen metabolism // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. - Vol. 64. - P. 1246-1250.
45.    MacMahon B., Cole P., Brown J.B. et al. Urine oestrogen profiles of Asian and North American women // Int. J. Cancer. - 1974. - Vol. 14. - P. 161-167.
46.    Musey P.I., Collins D.C., Bradlow H.L. et al. Effect of diet on oxidation of 17-estradiol in vivo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. - Vol. 65. - P. 792-795.
47.    Lopez-Otin C., Diamandis E.P.C. Breast and prostate cancer: An analysis of common epidemiological, genetic and biochemical features // Endocrine Reviews. - 1998. - Vol. 19, № 4. - P. 365-396.
48.    Martin F., Peltonen J., Laatikainen T et al. Excretion of progesterone metabolites and estriol in faeces from pregnant women during ampicillin administration // J. Steroid. Biochem. - 1975. - Vol. 6. - P. 1339-1346.
49.    Mazur W., Adlercreutz H. Natural and anthropogenic environmental oestrogens: The scientific basis for risk assessment. Naturally occurring oestrogens in food // Pure Appl. Chem. - 1998. - Vol. 70, № 9. - P. 1759-1776.
50.    Ogilvie M.L., Casida L.E., First N.L., Hoecstra W.G. Excretion and  tissue  distribution of tritium labeled progesterone in rabbit and sheep // J. Anim. Sci. - 1962. - Vol. 21,  № 4. - P. 1028 (Abstr.).
51.    Randell R.D., Surve A.H., Garverick H.A., Erb R.E., Callohan C.J. Urinary estrogen excretion rate after breeding in fertile and non-fertile cows // J. Anim. Sci. - 1968. - Vol. 27, № 6. - P. 1788 (Abstr.).
52.    Randell R.D., Garverick H.A., Erb R.E. Callahan C.J. Reproductive steroids in the bovine.  IV. Urinary estrogen excretion from 0 to 9 days after breeding in fertile and nonfertile  cows // J. Anim. Sci. - 1971.- Vol. 32, № 6. - P. 1183-1189.
53.    Rico A.G. Metabolism of endogenous and exogenous anabolic agents in cattle // J. Anim. Sci. - 1983. - Vol. 57, № 1. - P. 226-231.
54.    Rose D.P., Boyar A.P., Wynder E.L. International comparison of mortality rates for cancer of the breast, ovary, prostate, and colon, and per capita fat consumption // Cancer. - 1986. - Vol. 58. - P. 2363-2371.
55.    Sandberg A.A., Slaunwhite W.R. Studies on phenolic steroids in human subjects. II. The metabolic fate and hepato-biliary-enteric circulation of 14C-estrone and 14C-estradiol in women // J. Clin. Invest. - 1957. - Vol. 36. - P. 1266-1278.
56.    Sandberg A.A., Slaunwhite W.R. The metabolic fate of 14C-progesterone in human subjects // J. Clin. Endocr. Metab. - 1958. - Vol. 18. - P. 253-265.
57.    Shille V.M., Haggerty M.A., Shckleton C., Lasley B.L. Metabolites of estradiol in serum, bile, intestine and feces of the domestic  cat  (Fellis catus) // Theriogenol. - 1990. - Vol. 34,  № 4. - P. 779-794.
58.    Shimizu H., Ross R.K., Bernstein L. et al. Cancer of the prostate and breast among Japanese and white immigrants in Los-Angeles County // Br. J. Cancer. - 1991. - Vol. 6. - P. 963-966.

Статьи в сборник "Технологии 21 века и фитотерапия" .