Трескунов Вячеслав Карпович, канд.мед.наук, НИИ Физико-химической медицины МЗ России, Директор академик РАМН Ю.М.Лопухин

    В последнее десятилетие наблюдается выраженный рост заболеваемости бронхиальной астмой (БА) , которая становится серьезной проблемой для жителей и органов здравоохранения всего земного шара. Так например, если в 1975 году у 26,2 % жителей Новой Зеландии от 12 до 18 лет диагностирована БА, то к 1989 году эта цифра достигла 34 % (1). В Финляндии, где климатические условия приближаются к условиям жизни россиянина Северо-западных областей, в 1975 – 2, а в 1990 – уже 3% взрослого населения (35-39 лет) страдало БА (2). Нередко течение БА становится тяжелым, неуправляемым противоастматическими средствами и приводит к гибели больных. Частота смертности от БА в конце 90-х годов прошлого столетия в США составила 0,47 на 100 000 пациентов в возрасте от 5 до 34 лет, в Японии – 0,73, а  в Австралии – 0,86 (3). В многочисленных исследованиях отмечен большой социально-экономический ущерб, который наносит БА. Как правило, больной БА человек не может активно трудиться, он плохо усваивает новые знания, а его болезнь тяжелым бременем ложиться на остальных членов семьи и общество. Затраты на медикаментозное лечение БА могут составлять значительную долю семейного бюджета. Так в США больные БА вынуждены тратить на лечение от 5,5 до 14,5 % дохода семьи (4). На лечение БА в не самой богатой стране мира – Индии расходуется 9% годового дохода на душу населения (5).

  Таким образом, лечение и профилактика бронхиальной астмы являются актуальной проблемой здравоохранения. К исходу 20-го века разработано достаточно много методов и средств, позволяющих решить данную задачу.

  Прежде всего, необходимо уяснить принципы терапии и профилактики бронхиальной астмы

1.    Профилактику и лечение БА надо начинать как можно раньше, еще в утробе матери

        2.     Профилактика и лечение БА будут успешными, если они направлены против возбудителя болезни.
   
3.  Профилактика и лечение БА должны осуществляться достаточно активно, чтобы качество жизни больного БА максимально приблизились к качеству жизни здорового человека.

  В последние годы интенсивно исследуются подходы к первичной профилактике БА. Существуют возможности влиять на степень сенсибилизации плода со второго триместра беременности, когда иммунная система развивающегося организма достаточно созрела для сенсибилизации. Малые дозы аллергенов, проникнув через амнион, оказывают сильное сенсибилизирующее воздействие на формирующуюся иммунную систему плода (6). Существуют доказательства, позволяющие предполагать, что в ответ на контакт с большими дозами аллергена в организме матери образуются не IgE (так называемые, сенсибилизирующие), а IgG(блокирующие антитела), тем самым, уменьшая вероятность развития аллергии у потомства (7). В качестве первичной профилактики аллергии у будущего ребенка, матери, страдающей сенсибилизацией к экзоаллергенам, можно предположить проведение специфической иммунотерапии этими аллергенами. Учитывая важную роль перестройки иммунных реакций с Th1 на Th2 – регулируемый ответ в сенсибилизации организма ребенка, разрабатывается тактика первичной профилактики БА с помощью больших доз аллергена, различ- ных бактериальных ДНК – вакцин, а также белков слияния, составленных из аллергена и цитокинов типа IL – 12 (8). Если ребенок родился сенсибилизированным к каким-либо аллергенам, то вторичной профилактикой БА яляется уменьшение числа контактов с данными аллергенами. Например, при аллергии к перхоти лошади зап    рещаются походы в зоопарк, цирк, катание на лошадях или же при сенсибилизации к пищеварительным ферментам домашних клещей Dermatophogoides наилучшей формой вторичной профилактики был бы выезд больного на постоянное место жительства в район высокогорья или за полярную широту, где клещ не живет. Профилактика БА не сводится к профилактике аллергии, так как имеется большая популяция больных, у которых приступ удушья вызывается не реакцией аллерген-реагин, а стимуляцией продукции медиаторов бронхоспазма компетентными клетками. Например, аспириновая БА или астма физического усилия. Если в первом случае заболевание классифицируется как атопическая или экзогенная форма БА, то во втором – эндогенная (инфекционно-аллергическая). Первичная профилактика эндогенной астмы не разработана. К вторичной профилактике можно отнести физическую тренировку и закаливание.

  Первый же приступ удушья в любом возрасте требует начать лечение и третичную прфилактику БА. Перед началом терапии необходимо максимально выявить провоцирующие бронхоспзм факторы, от которых зависит успех лечения.

  С конца 20-го века БА рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором  играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает сопутствующее повышение гиперактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. Поэтому сразу, после постановки диагноза БА, начинают противовоспалительную терапию. Лучшим противовоспалительным средством для лечения БА показали себя ингаляционные глюкокортикостероидные препараты (ИГКСП). Для базисной терапии БА фармакологическая промышленность предлагает 3 группы ИГКСП. Во – первых, это ИГКСП короткого действия – беклометазон (4-6 часов), во-вторых – будесонид (до 8 часов) и, в третьих – флутиказон (до 12 часов).

   Накоплен большой клинический опыт применения ИГКСП при бронхиальной астме и хроническом обструктивном бронхите.      Наиболее перспективным кажется использование комбинации ИГКСП и средства,    снимающего  бронхо-

спазм.   Хорошо зарекомендовали себя на фармацевтическом рынке России серетид и симбикорт. По данным Direction, ClinicalDevelopmentandMedicalAffairsRespiratoryGlaxoSmithKlineк концу апреля 2003 гола около 9 миллионов пациентов получают препарат серитид, содержащий от 50 до 500 мкг флутиказона пропионата и 50 мкг бронхорасширяющего средства 12 – часового действия – салметерола ксинофоата. Альтернативный серитиду может быть симбикорт, также комбинированный препарат, состоящий из ингаляционного кортикостероида средней продолжительности действия – будесонида (160 мкг в одной дозе) и β2 – агониста – формотерола (4,5 мкг в одной дозе). Формотерол способен расширять бронхи у больных БА в течение 12 часов, а увеличение его дозы до 54 мкг однократно не приводило к тахикардии, повышению уровня глюкозы в крови или к гипогликемии.

  Совместное применение ИГКСП и β2 – агониста длительного действия потенцирует действие каждого препарата и позволяет уменьшить дозу как глюкокортикостероида, так и β2 – агониста. Ряд исследований показал, что ИГКСП, как при использовании их в течении месяца, достоверно уменьшают воспаление в дыхательных путях, этим улучшая функцию внешнего дыхания, снижая уровень трахеобронхиальной гиперактивности, увеличивая при этом толерантность больного к физической нагрузке (9). По нашим набюдениям, прием в течение трех месяцев будесонида в дозе 400 мкг в сутки снижал чувствительность больных с легкой и среднетяжелой БА к гистамину почти в 2 раза. Доказано, что только длительное использование ИГКСП в качестве базисной терапии БА способно повышать порого чувствительности больного БА к неспецифическим  факторам, вызывающим бронхоспазм – физической нагрузке, вдыханию сухого холодного воздуха, гиперосмоляных аэрозолей (10). Мы наблюдали группу из 26 больных бронхиальной астмой детей в возрасте от 2 до 5 лет. В течение года дети получали через babyhaler(аналог спейсера для маленьких детей) флутикозан – пропионата 200 мкг в сутки. В 90 % случаев наступала стабилизация течения бронхиальной астмы, прекратились обострения заболевания и многократные госпитализации детей в связи с неэффективностью амбулаторного лечения. В  3-4 раза сократилась потребность в ингаляции β2 – агонистов. Дети стали лучше развиваться, замедления роста у них не было отмечено. Значительно повысилась их физическая активность. Какие-либо нежелательные события, связанные с ингаляцией ИГКСП в течение года наблюдения отсутствовали. В дальнейшем за пациентами велось наблюдение в течение 3 лет, а доза ИГКСП регулировалась в зависимости от течения БА. Данная группа больных детей отличалась от детей такого же возраста, страдавших БА и не принимавших ИГКСП, отсутствием обострений заболевания, хорошими физическими показателями, а также малой потребностью в ингаляционных симпатомиметиках.

  Многочисленными клиническими исследованиями доказано отсутствие влияния будесонида в терапевтических дозах на рост и формирование костей у детей, а также частоту врожденных уродств у новорожденных (11, 12). Осложнения терапии ИГКСП возникают, как правило, при использовании высоких доз препаратов. Например, высокой дозой беклометазон-дипропионата у взрослых пациентов считается > 1000, у детей > 800 мкг. Для будесонида > 800, у взрослых и > 400 мкг у детей. Самое сильное действие на воспаление в бронхах оказывает флуктиказон пропионат. В этом случае высокая доза у детей и взрослых превышает 500 мкг. Наиболее часто встречаются следующие нежелательные симптомы при лечении ИГКСП: 1. Кандидоз полости рта, возникновение которого можно предупредить полосканием полости рта и сплевыванием воды после каждой ингаляции препарата. 2. Дичфония и кашель после ингаляции. Для профилактики данных симптомов может применяться спейсер. Вдыхание препарата через спейсер позволяет лучше рапределять медикамент в дыхательных путях, избежать заглатывания большей части препарата при плохой координации дыхательных движений. Причиной дисфонии может стать миопатическое действие на голосовые органы ИГКСП, содержащего галогены. В этом случае необходимо заменить ИГКСП на будесонид, в молекуле которого нет галогенов.

  Отмечены и другие нежелательные последствия терапии ингаляционными кортикостероидами – кровоточивость десен, разрушение зубной эмали. Эффективным методом профилактики данных осложнений может служить использование спейсера. Все нежелательные симптомы при лечении ИГКСП быстро проходят после отмены препарата. ИГКСП только частично всасываются через слизистую дыхательных путей в кровоток и, поэтому, оказывают незначительное системное воздействие на больного. Через желудочно-кишечный тракт ИГКСП всасываются лишь частично, так как плохо растворяются в воде и сразу метаболизируются при прохождении печени. Риск нежелательных системных симптомов от применения ИГКСП зависит от дозы, активности, биодоступности, а также состояния ферментивной системы печени больного и формы доставки препарата в дыхательные пути. Например, использование спейзера значительно уменьшает риск нежелательных симптомов со стороны полости рта. Замена аэрозольных ингаляторов на порошковые турбухалеры, дискхалеры или циклохалеры предотвращает токсическое действие фреона на слизистую дыхательных путей, способствует легкому и равномерному распределению медикамента в дыхательных путях.

   Прием глюкокортикостероидных препаратов внутрь применяется для лечения БА в исключительных случаях, например, когда обострение заболевания не купируется увеличением дозы ИГКСП в 2 раза или же неадекватная тяжести течения терапия привела к развитию тяжелой обструктивной эмфиземе легких и атрофии слизистой бронхов. Как правило, назначаются преднизалон в таблетках в дозе 5 мг на 10 кг веса больного. Продолжительность курса лечения 7-10 дней с последующей отменой медикамента в переводе больного на ИГКСП. При неэффективности больших доз ИГКСП приходится назначать таблетированные глюкокортикостероиды пожизненно. Альтернативой приему таблетированных глюкокортикостероидных препаратов при тяжелом обострении БА могут служить ингаляции больших доз глюкокортикостероидных гормонов через небулайзер. Данную процедуру может осуществить больной самостоятельно у себя дома.  Эффективность небулайзерной терапии высока, осложнений, как правило, не бывает.  Длительный прием глюкокортикостероидных гормонов внутрь приводит к тяжелым осложнениям: ожирение, гипертония, остеопороз, миопатия и дистрофия кожи, стероидный васкулит, стрин и кушингоид, сахарный диабет и катаракта – все это последствия медикаментозного гиперкортицизма.

  С пртивовоспалительной целью при БА, особенно при аспириновой форме заболевания, используются антилейкотриеновые препараты, к которым относятся антагонисты рецепторов к цистениил-лейкотриену (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) и ингибитор 5- липоксигеназы – зилеутон. Лейкотриены – медиаторы бронхоспазма. Активность антилейкотриеновых препаратов . При аспириновой астме можно прогнозировать их эффективность. Препарат рекомендуется к  приему больным аспириновой астмой, если он антогонист лейкотриеновых рецепторов через час после приема предотвращает или снижает степеь падения объема форсированного выдоха за 1 сек. (ОФВ1) в провокационном тесте с ингаляцией диклофенака. В ряде случаев антилейкотриеновые препараты могут уменьшить дозу базисной терапии БА ИГКСП. У части больных с легкой астмой – заменить ингаляционные кортикостероиды. Применение этой группы препаратов ограничивает их высокая стоимость и целый ряд побочных эффектов, например, снижение толерантности больного к возбудителям острых вирусных инфекций верхних дыхательных путей, токсичность в отношении печени и др.

  Противовоспалительную терапию БА необходимо сочетать с гипосенсибилизирующей. При атопической форме заболевания хороший результат дает специфическая иммунротерапия (СИТ) теми экзоаллергенами, к которым сенсибилизироваан больной. Механизм действия СИТ полностью не изучен. Предполагалось, что длительное введение возрастающих доз аллергенов способствует выработке блокирующих аллергены антител. В последующие годы появились работы, в которых рассматривается влияние введения больших доз аллергена на переход иммунных реакций с Th1 – обусловленных на Th2 с увеличением образования IL-12 и интерферона γ (13).

   СИГ осуществляется 3-5 лет. Она особенно эффективна у детей и может привести к полной потере больным чувствительности к аллергенам, ранее вызывавшим у него приступы удушья.

  К аналогичным результатам у больных с аспириновой БА может привести  де-сенситизация аспирином с последующим приемом поддерживающих доз аспирина в течении года. Больные становятся толерантными к приему нестероидных противовоспалительных препаратов, небольшое количество которых до десентизации провоцировало тяжелое удушье у этих  больных. Кроме того, после успешной десенситизации аспирином течение БА значительно облегчается. При этом, уменьшается потребность в медикоментозной терапии и число обострений заболевания. Как показали наши наблюдения, даже через 5 лет после прекращения поддерживающей терапии аспирином, сохранялась толерантность к нестероидным противовоспали-тельным препаратам.

  Таким образом, в арсенале  врача имеется большой выбор эффективных и безопасных средств лечения и профилактики БА. Задача специалиста выбрать метод терапии, который соответствовал бы форме, стадии, характеру течения заболевания, а также индивидуальной чувствительности пациента. Цель лечения создать для больного такое качество жизни, которое позволило бы ему забыть о своей болезни, сейчас вполне достижима. В 2002 году рабочей группой Национальных институтов здоровья США пересмотрена Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), выработанная в 1995 году ведущими в области бронхиальной астмы учеными многих стран. Предлагаемая в GINA ступенчатая методика  контроля течения БА позволяет в каждом конкретном случае заболевания добиться наилучших результатов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.ShawR.A., Grane, O’Donnelletal. Increasing asthma prevalence in a rural New Zeeland adolescent population: 1975-89, Arch Dis Child 1990; 65: 1319-23

2. Huovinen E, Karpio J., Laitinen L.A., Koskenvuo M. Incidence and prevalence of asthma among adult  Finish men and women of the Finish Twin Cobort from 1975 to 1990, and their relation to hay fever and chronic bronchits. Chest 1999; 115: 928-36

3. Beasley CRW, Pearce NE, Crane J. Worldwide trends in asthma mortality during the twentieth century, In: Sheffer AL, ed. Fatal asthma. New York; Marcel Dekker, 1998 p.13-29

4. M arion RJ, Creer TL, Reynolds RV. DireAct and indirect costs associated with the management of childhood asthma. Ann Allergy 1985; 54; 31-4

7. Jarrett EE, Miller HR. Production and activities of IgE in helminth infection. Prog Allergy 1982; 31: 178-233